过去晚期肺癌患者存活1年以上的几率低于30％，大部分晚期患者在确诊肺癌后的8?10个月内就会死亡。近年来靶向治疗在肺癌治疗领域异军突起，特别是亚裔晚期非小细胞肺癌患者口服靶向药物可以观察到3年以上的长期生存，部分晚期患者生存可达5年以上。这意味着靶向治疗可能使部分晚期肺癌患者的治疗如同慢性病治疗，只要符合特定条件，也可以像高血压患者一样，每天在家服用一片药，就能够使病情得到稳定的控制。
易瑞沙（Iressa，吉非替尼）是首个在中国上市的治疗肺癌的分子靶向药物，为中国的肺癌患者带来了更加优化的治疗选择，有延长生存期的趋势。伴随着易瑞沙上市6周年，其也被批准为非小细胞肺癌的一线治疗。
我国肺癌防治形式严峻
我国曾于1980年、1994年和2005年进行了三次全国人口死因调查。第三次全国人口死因调查结果显示，我国城市居民死亡原因中，癌症已经跃升为第一位，超过了心脑血管疾病。在癌症死亡中，肺癌的构成比排在首位。
回顾三次全国人口死因调查的数据，1980年肺癌病死率是5.5/10万，1994年上升到了 18/10万，2005年已经上升到了30.8/10万，而且我国的肺癌发病率和病死率仍呈现快速上升的趋势。2008年卫生部新闻办公室发布的最新数据显示，在过去的30年中，我国肺癌病死率上升了 465%。肺癌已经替代肝癌成为我国恶性肿瘤的第一位死亡原因。
再看一下全球肺癌的死亡数字，2005年全球病死率为30.7/10万，我国是39.1/10万，我国肺癌死亡水平超过了全球平均死亡水平。
为什么我国肺癌的发病情况如此严峻？
首先是吸烟问题严重。我国拥有庞大的烟民数量。全世界11亿烟民，中国占了3亿，再加上5.4亿人遭受二手烟的暴露和烟雾污染，目前我们国家遭受的烟草危害居全世界第一，我国的烟草种植和产量、烟草消费和税收也是全世界第一，每年有100万人死于吸烟相关疾病更是全世界第一。肺癌的发病率上升成了必然结果。再加上吸烟、酗酒、不良膳食和不健康生活方式都是肺癌高发的重要因素。
其次是人口老龄化进程加剧。中华人民共和国成立初期我国人均寿命49岁，2010年我国人口平均寿命预计值已经接近75岁，60岁以上人口比例已经近13%，早已进人到老龄化社会。而老龄人口中，心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤都呈现上升趋势。
再者，随着城市工业化和现代化进程加快，随着越来越多的高楼、汽车、工厂、餐厅等带给城市更多的空气和环境污染，数以百万计的汽车、数以万计的餐厅和锅炉燃气加剧了城市空气和环境污染。其中许多省会城市和地市级地区的农村城市化、农村工业化进程的加快，使得许多城乡结合部和农村地区的环境也遭受污染。另外，居室和厨房小环境污染也同肺癌发病有密切关系。
随着高新科技在医学领域的应用，更多的早期肺癌被发现，并且随着我国经济的迅猛发展，人民生活水平的不断提高，健康意识的逐渐增强，以及健康体检的普及开展，很多肺癌患者能够及时发现病症并就诊。
肺癌治疗的关键在于早期发现，因为早期肺癌是可以通过手术根治的。但由于目前我国在肺癌的早期诊断方面还存在着很多空白，所以导致许多肺癌病人被发现时已是晚期。
在晚期肺癌的治疗上，靶向治疗逐渐成为了临床和研究的热点。肿瘤细胞有特殊的生长途径，通过靶向药物阻断这些生长的途径，就能够有效地终止肿瘤细胞的生长，从而起到抑制肿瘤细胞或者杀死肿瘤细胞的作用。靶向治疗的毒副反应比较轻，耐受性比较好，尤其是老年、非吸烟、患腺癌的病人，效果非常好。
靶向治疗的历史
传统的抗癌治疗除了作用于癌症细胞，也会对正常细胞产生影响，常常会导致一些严重的不良反应。几十年来，驱动癌症研究的一个核心理念是，找出并直接攻击致癌的病因。
靶向治疗的前身可以推溯到化学治疗。19世纪和20世纪前期，药物的来源主要是从天然产物中分离和提取。这一时期的代表药物有吗啡、奎宁、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素等。100多年前，德国细菌学家保罗•艾利克（PaulEhrlich，1854—1915)观察到有些药物对某一类微生物的作用非常明显，并推论出可能利用这一点达到治疗的目的。他提出了化学治疗（Chemotherapy)这一名词，从而开创了寻找靶向药物的新时代。
但直到20世纪40年代提纯青霉素并在动物实验和临床中证明具有突出的抗感染作用以后，他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用，而哺乳动物细胞一般没有细胞壁，因之毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。
根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的特异性靶点，其中包括生物化学、免疫学和分子生物学方面的特点。现在的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA、蛋白质和基因等。公正地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异性不强而已，以致常常被人们错认为“敌我不分”。
1960年以来，医学药物的发展方向逐渐转为以病因为靶点，这时出现了钙拮抗剂、非类固醇类抗炎药、抗病毒药和免疫抑制剂等。但是由于肿瘤是一类多病因和多阶段的进展性疾病，多数很难从病因解决。一般认为，和其他疾病一样，对病因明确的肿瘤（例如乳头状病毒引起的子宫颈癌，HBV导致的肝癌、HIV导致的非霍奈金淋巴瘤和多发性血管肉瘤等）无论从预防和治疗的角度来考虑，针对病因的治疗仍然是最好的选择（上述肿瘤的抗病毒治疗就 非常重要）。
近年来，随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，人们称之为“靶向治疗”。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR)阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等，并在不到10年内有了长足的进步。它们实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。它们在临床上的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性，具有调节作用和细胞稳定性作用，临床研究中不一定达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量 (MTD)，毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性药物有很大的区别，与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等。
易瑞沙风波
癌细胞的增殖同样遵循细胞学的一切规律。细胞信号转导调控细胞生长、增殖、分化、衰老和凋亡等重大生命活动。细胞间的协调、细胞与环境的相互作用也是由信号转导来完成的。
当前，分子肿瘤学的发展使人们认识到，癌变是因为调控细胞的分子信号从细胞表面向核内转导的过程中某些环节发生病变，使细胞失去正常调节而发生的。肿瘤细胞的原癌基因过度表达以及抑癌基因失活等使该平衡破坏，细胞无限增殖而形成肿瘤。阻断肿瘤相关基因的信号转导途径，能诱导细胞凋亡，抑制肿瘤生长。以这些病变环节 为靶点的信号转导阻遏剂有望成为高效低毒的抗癌药物，因为从理论上它们可以区分癌细胞和正常细胞，干扰引起癌变的根本环节，发挥选择性的治疗作用。
从理论上说，影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新型抗肿瘤药。现在国际医学界讨论的热点“易瑞沙”就是其中之一。
易瑞沙（Iressa)，学名吉非替尼。是英国阿斯利康公司研制出的一种靶向药物。吉非替尼是苯胺奎唑啉化合物，一种强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达。如结直肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。EGFR是一种糖蛋白的跨膜受体，是酪氨酸激酶生长因子受体家族的又一成员，也叫Her-1。这个家族一共4个成员，分别叫Her-1、Her-2、Her-3和Her-4。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用，它的过度表达常预示病人预后差、转移快、生存较短等。
EGFR抑制剂可能是通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等方面而起作用。一旦特异性配体（Ligand)如EGF或TGF-a结合上去，就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应使DNA合成、细胞生长和存活。
当阿斯利康公司雄心勃勃地准备在欧盟推动易瑞沙上市时，从美国那边却传来了一个打击性的消息。2004年12月17日，一项易瑞沙和安慰剂相比较的临床研究（ISEL研究）显示，人组的1 692例患者初步结果未能显示吉非替尼与安慰剂相比能够延长生存期。在所有患者中，HR=0.89，P=0.11，中位生存期分别为5.6个月vs5.1个月；在腺癌患者中，HR=0.83，P=0.07，中位生存期分别为6.3个月vs5.4个月。虽然研究显示在肿瘤的缩小方面吉非替尼有优势，但并未能转化为化为有统计学差异的生存期延长。吉非替尼在肺癌临床试验中显示未能延长化疗耐药患者的生存。
对于阿斯利康公司来说，这一结果无疑是当头一击。因为吉非替尼在美过是通过快速审批程序进入市场的，所以美国食品药品管理局（FDA)可能要考虑对其进行一定的限制，如只限于用于服药有效的肺癌患者，实际上这是对易瑞沙判了死刑，完全断绝了易瑞沙用于新患者的机会。原本踌躇满志想在欧盟上市的计划，也顿成泡影。
易瑞沙泛亚洲研究
虽然易瑞沙在美国遭到了挫折，但在亚洲却遇到了另一种截然不同的待遇。日本的科学家最早对易瑞沙的疗效进行了研究，虽然在I期研究中产生了一些如恶心、呕吐、皮肤反应等不良反应，但在Ⅱ、Ⅲ期的治疗中却显示出了不错的结果。对比一下，易瑞沙对亚洲人群的疗效要明显高于欧美，是一种很好的二、三线药物。
于是，由中国、日本、新加坡等9个亚洲国家和地区的87个医学中心联合参与，组织了一次“易瑞沙泛亚洲研究” （Iressa Pan-ASia Study, IPASS)，研究结果发表在2009年8月份的《新英格兰医学杂志》上。
主要研究者、中国香港中文大学莫树锦教授介绍，这项随机开放Ⅲ期临床研究从亚洲多个国家和地区共纳入了 1 217例ⅢB/Ⅳ期非小 细胞肺癌患者。所有肺癌患者均未接受过化疗，无吸烟史或曾轻度吸烟，WHO体能状态（PS)评分为0~2，组织学检查结果为肺腺癌。随机化后，609例肺癌患者接受吉非替尼250 mg/d治疗，608例肺癌接受卡铂+紫杉醇（CP方案)治疗。研究主要目的是在意向治疗分析(ITT)人群中比较吉非替尼与CP方案治疗的无进展生存（PFS)，次要终点包括总生存（OS)、客观有效率（ORR)、生活质量改善、症状改善和患者对药物的耐受性。
经22个月随访发现，吉非替尼组肺癌患者PFS显著优于CP方案组[风险比（HR)为0.74，P<0.000 1]。值得注意的是，在治疗的前6个月，CP方案组PFS优于吉非替尼组，但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。这可能与肺癌表皮生长因子受体(EGFR)突变相关，在治疗的前6个月，常规化疗对无EGFR突变肺癌患者疗效较好，但化疗疗效不能长期维持。而吉非替尼的疗效则长期稳定，因此，随时间推移，吉非替尼的优势就显现出来了。EGFR突变分析结果也支持了这一点，在突变人群中，吉非替尼治疗者PFS期长于CP方案治疗者（HR=0.48，P<0.000 1)，在无突变人群中则相反。
另外，吉非替尼组ORR显著高于CP方案组（43.0% vs 32.2%，P=0.000 1)，该组肺癌患者耐受性较好，生活质量显著提高（FACT-L 48% vs 41%，P=0.014 8；TOI 46% vs 33%，P<0.000 1)。初步分析表明，吉非替尼组肺癌患者OS、症状改善与CP方案组相似。
在亚洲，肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高，其中50% ~ 60%存在EGFR突变，对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归，尽管目前吉非替尼仅用于晚期非小细胞肺癌二线治疗，但对于这些经选择的患者，IPASS研究使吉非替尼有可能成为一线治疗新选择。
对于易瑞沙在欧美和亚洲的不同表现，专家指出这是因为靶向治疗药物有其特殊性，它并非对所有的患者均有效，它仅对部分有特殊基因突变或肿瘤标志物的患者有效，而且往往是高效。
吉非替尼和其他的靶向治疗药物相似，仅对部分人群有效，已有研究显示EGFR突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼有接近80%的有效率，这是非常高的。而对于没有EGFR突变的，则有效率很低。其他用于治疗实体瘤的靶向治疗药物如格列卫仅对有CD117的胃肠间质瘤有效，和赫赛汀亦主要对表达HER-2的患者有效。从临床上来看，随着我们的预测手段的增加和效率的提高，在用药之前给与预测是非常重要的。
尾声
虽然分子靶向治疗给癌症患者带来了生命的曙光，但在应用的过程中，科学家们也逐渐发现了一些问题。
吴一龙教授指出，在如今这样一个提倡个体化治疗的时代，生物标志物驱动的治疗策略应引起大家足够的重 视，针对特定人群开展的特定靶向治疗才能发挥显著疗效，特定人群的选择是关键。如表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）在NSCLC治疗中，有EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR TKI治疗，其无进展生存(PFS）优于化疗；而对于手术后早期（I～ⅢA期）患者， TKI的疗效反而劣于安慰剂。
由于肺癌中多克隆的存在，EGFR突变状态很可能随疾病复发而发生改变。例如，首次手术有EGFR突变者复发后可转为野生型，或首次手术后同时存在突变型和野生型表达者复发后转为完全突变型。这些治疗中出现的耐药性问题，还需要我们继续深入研究。
此外，靶向药物产生不良反应，以及寻找新的把点等一系列的问题，都需要引起我们的焉度关注。
